经典抗风湿药甲氨蝶呤的新观念

发布时间:2016-09-27 11:05   信息来源:未知    发布人员:院办    累计浏览:
内容摘要:经典抗风湿药甲氨蝶呤的新观念 转载 《中华内科杂志》2010年10月第49卷第10期 邱茜 杨岫岩 (广州中山大学附属第一医院风湿免疫科) 1948年上市的甲氨蝶呤(MTX)是一个疗效高、价格低廉、安全性好的经典抗风湿药。2010年6月的欧洲抗风湿病联盟(EULAR2010)会议上,以“MTX作为类风湿关节炎(RA)治疗金标准的新途径”和“通过皮下注射MTX获得更好的疗效和更低的副作用”为主题,使MTX成为一个新的热点话题。 一、MTX成为治疗类风湿关节炎的锚定药 近20年来,MTX治疗活动期类风湿关节炎(RA)的作用和地位已被风湿免疫科医生广泛认识并接受,循证医学证据表明,它是一个疗效高、起效快、耐受性好、效

经典抗风湿药甲氨蝶呤的新观念

 转载   《中华内科杂志》2010年10月第49卷第10期

邱茜  杨岫岩  (广州中山大学附属第一医院风湿免疫科)

        1948年上市的甲氨蝶呤(MTX)是一个疗效高、价格低廉、安全性好的经典抗风湿药。2010年6月的欧洲抗风湿病联盟(EULAR2010)会议上,以“MTX作为类风湿关节炎(RA)治疗金标准的新途径”和“通过皮下注射MTX获得更好的疗效和更低的副作用”为主题,使MTX成为一个新的热点话题。

        一、MTX成为治疗类风湿关节炎的锚定药

        近20年来,MTX治疗活动期类风湿关节炎(RA)的作用和地位已被风湿免疫科医生广泛认识并接受,循证医学证据表明,它是一个疗效高、起效快、耐受性好、效益/毒性比令人满意的改善病情的抗风湿药(DMARDs)。在治疗RA的药物中,MTX是一个基础药,近年主张将其作为一个长程治疗药,即定位为治疗RA的锚定药(anchor drug),其含义是一旦确诊并需要用药时应考虑MTX,除非是有禁忌证,病情得到控制并开始逐渐减药时,先减撤其他药,最后才减撤MTX,除非是发生了MTX相关的副作用。

        RA的规范治疗一旦确诊,就应朝着完全缓解的目标进行诱导治疗,即使无法达到完全缓解,也必须控制在低度活动状态,才能防止疾病逐渐发展并致残,这是达标治疗。达标治疗是在循证医学的基础上,将最佳的临床研究证据、医生的临床治疗经验、患者的现状及需求有机地结合起来,个体化制定一个诱导治疗方案,并且在随访治疗中每月评估1次病情活动度和治疗反应,如果连续3个月内病情未朝着缓解或低度活动的目标逐渐改善,应该调整治疗方案,这个过程就称为严密监控。达标治疗需要严密监控治疗过程才能实现。这就是近年RA规范治疗的原则,其中MTX作为锚定药贯穿者RA药物治疗的全过程。

        二、MTX皮下注射优于口服

        过去几十年普遍认为,两种给药方式具有同等疗效,因此国内外普遍采用口服给药。然而据长期以来笔者的经验认为,在RA诱导治疗阶段,皮下注射MTX的疗效显著优于口服,且副作用更低。

        首先,口服MTX的生物利用度个体差异较大,2004年,Hoekstra等[1]在RA患者的研究显示,口服MTX的生物利用度平均值为0.64 (范围0.21~0.96)。在临床疗效方面,2008年初第一个多中心随机双盲对照试验,比较口服和皮下注射MTX治疗RA的疗效显示,皮下注射MTX显著优于口服[2]。在此之前,已有多个临床观察性研究显示,MTX注射给药的疗效显著优于口服。Linde等[3]回顾性随访了212例MTX口服无效或不能耐受副作用而改用肌肉注射的关节炎患者(包括RA、强直性脊柱炎、银屑病关节炎等),54%的患者获得更好的疗效。Wegrzyn等[4]随访143例RA患者,由于暂时断药,肌肉注射MTX改为口服,结果63%的患者晨僵时间延长,71%的患者关节疼痛程度加重。

        随着对注射MTX疗效和耐受性优于口服的肯定,近年对口服MTX疗效不佳或不能耐受的患者换为皮下注射的研究迅速增多。Bakker等[5]对口服MTX无效或不能耐受的RA患者,一组改用皮下注射MTX,另一组继续口服MTX,并加用环孢素A,结果显示,改用皮下注射MTX组显著优于口服MTX加环孢素A组。Bharadwaj等[6]对32例口服MTX疗效不佳或不能耐受的患者换为皮下注射后均获得显著疗效,其中有16例原本按照RA治疗指南属于需要接受生物制剂治疗的患者,在转换为皮下注射MTX后不需要使用生物制剂,有5例达到欧洲标准的病情缓解,因此他提出,采用皮下注射MTX可明显减少生物制剂的使用,为患者和医疗保险节省大笔费用。

        三.MTX是对RA以外的风湿免疫病也是安全有效的药物

        MTX长疗程治疗RA的安全性已被广泛认可,最近Salliot系统分析了88个MTX长期随访的安全性研究,结果显示,在超过12年的随访资料统计中,因副作用导致的撤药率,MTX显著低于柳氮磺吡啶、金制剂、青霉胺,略高于羟氯喹;无证据显示MTX增加感染、淋巴瘤和恶性肿瘤的风险;且MTX还有助于降低RA患者合并心血管病所导致的死亡率 [7]。

        在MTX治疗RA用药经验的基础上,近十年来愈来愈多的学者认识到,MTX对其他风湿免疫病也有较好的疗效。笔者认为,MTX对各种需要使用糖皮质激素的自身免疫性炎症病变均有疗效,至少具有激素助减剂的功效。近十几年来,笔者所在医院已将注射MTX作为系统性红斑狼疮、皮肌炎、血管炎等风湿病的常规用药,并获得良好的临床疗效。最近国际儿童关节炎与风湿病研究协作组推荐儿童中重度皮肌炎的3个治疗方案中均包含了MTX,并明确指出其用法为皮下注射,如果没有针剂则改口服[8]。这是国际上第一个将MTX列为非RA风湿免疫病首选药物的治疗方案,也是第一个将皮下注射作为首选的MTX给药方式。

        四.自注型MTX将为临床治疗提供便利

        随着业界对长程使用MTX治疗风湿病的安全性和必要性的认可,以及注射MTX优于口服MTX被证实。人们希望风湿病患者注射MTX能像糖尿病患者自注胰岛素一样简单方便。最近德国学者对132例RA患者进行了一项自身对照研究,每周1次皮下注射经典浓度的MTX(20mg,2ml)连续3次后,改用每周1次皮下注射高浓度的MTX(20mg,0.4ml)连续3次。结果显示,医护与患者的评价均是高浓度优于经典浓度,研究结束时让患者选择下一步愿意注射哪一种MTX,结果93%的患者选择高浓度的MTX,只有2.3%的患者选择经典浓度的MTX[9]。最近欧洲的药厂(medac GmbH, Germany)已经出产了5种规格预装在小注射器内的自注型MTX,分别是0.15ml(7.5mg)、0.2ml(10mg)、0.3ml(15mg)、0.4ml(20mg)、0.5ml(25mg)。希望国内也能生产出类似的自注型MTX,以方便临床用药。

        综上所述,价格低廉的经典老药——MTX,不但是治疗RA的长程用药,也将用于治疗多种风湿免疫病。经验和临床研究证据均提示,皮下注射MTX优于口服MTX。自注型MTX的问世,将会使风湿免疫病患者注射MTX像糖尿病患者自注胰岛素一样简单方便。